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Jueves 30 de Junio de 2005


La neuroprotección se logra con la asociación de fármacos


La combinación de agentes farmacológicos abre las puertas a nuevas indicaciones para enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson, el ictus y accidentes cerebrovasculares.

La sinergia farmacológica parece otorgar la neuroprotección necesaria para estos procesos.

La asociación de dos fármacos con mecanismos de acción complementarios en la cascada de la apoptosis proporciona efectos neuroprotectores sinérgicos, según los estudios que se llevan a cabo en el Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Universidad Autónoma de Madrid, del Instituto Teófilo Hernando (ITH).
En este centro se ha logrado sintetizar moléculas híbridas que poseen un doble mecanismo de acción con efectos neuroprotectores y potencialidad terapéutica en el ictus y en las enfermedades neurodegenerativas tipo Alzheimer (EA) o Parkinson (EP).

Antonio García García, catedrático, director del departamento y responsable de la línea de investigación, ha explicado a DM las hipótesis que se manejan en el ITH sobre I+D+I de fármacos, sustentadas en los trabajos publicados por este grupo en revistas de alto impacto científico.

Triada básica
En sus conclusiones destaca que la exocitosis, base de la liberación de neurotransmisores y de la comunicación neuronal, está regulada en sus distintas etapas por el catión calcio que se controla por la triada funcional de calcio/mitocondria/retículo endoplásmico, y que la sobrecarga neuronal y mitocondrial de calcio lleva a la muerte neuronal por necrosis o apoptosis.
"Creemos que la cascada de la apoptosis conduce a la muerte neuronal cuando la neurona se somete a estímulos estresantes como los radicales libres, la isquemia en beta-amiloide (EA) o la neurodegeneración dopaminérgica (EP).
La cascada apoptósica tiene muchas vías o rutas metabólicas y bioquímicas, pero pensamos que si interferimos en dos rutas estratégicas complementarias con fármacos o con moléculas que aún no lo son, podríamos hallar un mecanismo neuroprotector sinérgico".

El farmacólogo ha desgranado la búsqueda sin éxito durante dos décadas de fármacos  con acción neuroprotectora para el accidente cerebrovascular, en cuyos ensayos clínicos sólo se han probado fármacos únicos que han fracasado, y se ha preguntado si es hora ya de experimentar en humanos asociaciones de compuestos que están dando buenos resultados en animales. "Ya hemos demostrado que la galantamina y la memantina, dos fármacos que se utilizan por separado en Alzheimer, pueden ofrecer neuroprotección si se asocian.
Además, si unimos la citicolina, que se administra para el ictus, con el nimodipino, que se usa en ictus hemorrágico, hay una acción sinérgica importante en modelos animales.
Por ello, y con estos nuevos datos, nos planteamos, de forma vehemente, la necesidad de hacer estudios clínicos con la asociación de estos fármacos sinérgicos".

El catedrático ha hecho esta petición en la primera reunión conjunta de las academias de Medicina de Valencia y Murcia, que ha versado sobre Neurociencias. En ese foro, Máximo Poza, presidente de la institución de Murcia y consultor de neurocirugía en el Hospital de La Arrixaca, ha sugerido la conveniencia de hacer un estudio cooperativo de grupos de neurocirujanos y neurólogos españoles que podría ser auspiciado por sendas sociedades científicas, para comprobar si estos fármacos ofrecen más neuroprotección si se administran asociados.

Diversos grados
"La idea me parece acertada porque podríamos encontrar nuevas indicaciones terapéuticas en enfermedades que están totalmente huérfanas de tratamientos eficaces, pero antes habría que saber si el Ministerio de Sanidad pondría objeciones, ya que en la ficha técnica de esos fármacos no figura la asociación", según García.
Su equipo publicó hace unos meses una carta en Neuroscience con los distintos grados de neuroprotección hallados en secciones de hipocampo de ratas que habían sido deprivadas de oxígeno y glucosa. Los nuevos resultados confirman que administrando al animal ambos compuestos antes de someterles a isquemia durante cinco minutos, las neuronas del hipocampo se preservan.

Escasa ventana terapéutica

"Un paciente con ictus o con otros accidentes neurológicos agudos llega a la clínica con varias horas o días de retraso, por lo que esa ventana terapéutica se empobrece, así que decidimos probar con la aplicación de galantamina tres horas después de la isquemia cerebral, y hemos visto que hay una acción neuroprotectora muy significativa que seguiremos estudiando", ha señalado Antonio García García, cuyo equipo se encuentra inmerso en la búsqueda de moléculas que tengan propiedades híbridas capaces de dobles mecanismos de acción.

"Por ejemplo, en el Alzheimer lograr la inhibición de la acetilcolinesterasa, que ya se está utilizando, y un modulador de receptores nicotínicos. Ya estamos desarrollando moléculas con esas propiedades en un solo compuesto, y también trabajamos en el ictus con un calcioantagonista y un secuestrador de radicales libres", ha explicado el farmacólogo.
En este proyecto colaboran químicos de la Universidad de Alcalá y del CSIC.



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